张旭院士：因为“烫”而感觉痛？小鼠敲除这个基因后，痛感消失了

黄金姿斗士

疼痛，是人类面临的恒久命题。人的一生伴随着各种疼痛，不仅是主观感受和症状，更提示着人体机能可能发生的危机。在第三届世界顶尖科学家论坛脑疾病峰会上，中国科学院院士张旭带来了从大脑神经元层面对疼痛的认知和启示。


疼痛是不愉快的感觉和情绪体验。一些伤害性刺激，过热、过冷、机械及化学刺激，都可能引起疼痛和逃避反应，从而保护机体不再受到伤害。" 不同类型的刺激经由不同的神经通路，从外周神经系统向中枢神经系统传递。而在各自的神经传递通路上，各种外界信号通过不同的分子机制，转换为神经纤维上的电信号。" 张旭介绍，不同性质的伤害性刺激通过激活特定的膜蛋白，从而引起动作电位或其他电信号，这些信号沿着感觉神经传入脊椎至大脑。
引发疼痛的原因很多，如神经损伤、慢性炎症、肿瘤等，因此，通过研究基因表达谱，特别是感觉神经元的基因表达谱及其在病理中的变化，才能更好开发治疗疾病的新药物。" 临床治疗上，如今广泛应用的阿片类药物的确有助益，但耐药、成瘾问题值得关注，因此在慢性神经痛上，该类药物并不适用。"
那么，导致疼痛的大脑神经元究竟是什么？它们又是怎么连接起来的？" 我的工作主要集中于背根节神经元（DRG）领域，在脊柱两边，感觉信号通过神经通路传到大脑。" 张旭解释，疼痛以及触觉、机械性感受不断传到大脑皮层躯体感觉区，同时也会到达影响情绪的区域。目前，他将 DRG 分为 10 种神经元类型与 14 种亚型，并发现在大脑中，DRG 可能具有特定的神经回路和网络，周围神经损伤可引起 DRG 神经元类型及其网络的改变。
张旭说，疼痛的治疗关键一是抑制疼痛信号的神经传递，二是抑制信号放大的过程。" 目前常见的治疗药物主要是抑制神经元的传递，如阿片类药物；而抑制信号放大的过程主要是通过脑可塑性实现的，我认为，脑可塑性药物成药可能性很大。"
据悉，脑可塑性药物可以保留信号的传递，仅降低信号的放大过程，这样可以避免因为信号通路传递抑制导致的不良反应，" 我们希望，慎重筛选的作用靶点既能避免造成学习记忆障碍，又能实现镇痛效果的药物，以达到药物的相对选择性。"
张旭带来了一个例子——解决热痛。对于热刺激信号来说，43 度以上的热刺激称为 " 伤害性热刺激 "。也就是说，超过 43 度的热会对机体造成潜在危害，动物会在受到这个程度的热刺激时，做出及时而强烈的伤害性反应，比如逃避、甩足、跳跃等。
热痛感觉是怎么来的？张旭说，成纤维细胞生长因子 13（FGF13）是热痛的关键调控分子。他与团队观察到，在成年小鼠的神经系统中，FGF13 的表达有很高的选择性，"简单来说，它在各类伤害性机械与热感觉神经元中高表达，但在其他神经组织和神经元中表达水平却比较低。" 因此，团队尝试在伤害性感觉 DRG 中，特异性敲除小鼠的 FGF13 基因，发现这些 FGF13 缺失的小鼠选择性地完全失去热痛反应，而对非伤害性的热刺激和伤害性机械性刺激等感觉保持正常。
同时，团队还发现，在伤害性热刺激的条件下，FGF13 和钠通道 Nav1.7 的相互作用会增加，并且 FGF13 增强了钠通道 Nav1.7 的功能，使神经元在伤害性热刺激下产生持续性动作电位发放，向中枢神经系统传递痛信息。因此，FGF13 可以通过作用于 Nav1.7 来调控热痛。"这意味着，FGF13 作用于 Nav1.7 是热痛传导的关键机制，突破了目前痛觉理论的概念性认识，并且这一结论也提供了新的镇痛药靶分子。"


" 在生物医药的研发模式中，靶点选择、机理突破等如今都越发需要全球学者、产业的共同推进，更离不开跨学科合作。我相信，大家的共同努力才能让更多药物尽早、更好用于患者的治疗。" 张旭说。
栏目主编：黄海华 本文作者：黄杨子 文字编辑：黄杨子